Fettstoffwechsel und kardiovaskuläre Atherosklerose

Wie aus dem Herzbericht 2009 der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie hervorgeht, starben in diesem Jahr in Deutschland 30 559 Männer und 26 216 Frauen an einem Herzinfarkt. Es gilt heute als gesichert, dass es sich bei der Entwicklung einer Atherosklerose um einen polyätiologischen Krankheitsprozess in arteriellen Gefäßwänden handelt, bei dem das Wechselspiel zwischen ablaufenden Entzündungsreaktionen, Aktivierung der Gerinnungskaskade und Störungen des Lipidhaushaltes eine zentrale Rolle spielt.

Die frühzeitige Entdeckung einer atherosklerotischen Gefäßläsion basiert auf der Analyse atherogener Risikofaktoren, der Durchführung klinischer und apparativer Untersuchungen, einschließlich kardiovaskulärer Funktionsdiagnostik sowie dem gezielten Einsatz spezifischer Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Fettstoffwechsels, der Entzündungs– und Gerinnungsprozesse.

Eine Einschätzung aller Befunde erlaubt dann, bei entsprechender Indikation, den Einsatz individueller therapeutischer Maßnahmen und die kontinuierliche Betreuung in einer Spezialambulanz (z.B. Lipidambulanz, Gerinnungsambulanz).

Inhaltsübersicht

1. Stoffwechselwege der Lipide und Lipoproteine

1.1 Exogener Transportweg
1.2 Endogener Transportweg
1.3 Reverser Cholesterintransportweg
1.4 Scavenger Pathway

2. Fettstoffwechsel und kardiovaskuläre Atherosklerose

2.1 Lipide und Lipoproteine
   2.1.1 Lipidzielwerte (NCEP/ATPIII)
   2.1.2 Cholesterin
   2.1.3 Gesamtcholesterin
   2.1.4 LDL-Cholesterin/ LDL-Cholesterin-Subfraktionen
   2.1.5 HDL-Cholesterin
   2.1.6 Triglyceride
   2.1.7 Phospholipide
   2.1.8 Lipoprotein (a)
   2.1.9 Apolipoproteine

2.2 Enzyme und Transferproteine des Lipidstoffwechsels

2.3 Atherogene Risikofaktoren

2.4 Atherogene Risikomarker
   2.4.1 hoch sensitives CRP (hs-CRP)   
   2.4.2 Fibrinogen
   2.4.3 Homocystein
   2.4.4 Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2)

2.5 Kardiovaskuläre Atherogenese
   2.5.1 Endotheliale Dysfunktion
   2.5.2 Intima-Media Dicke (IMT)

3. Einteilung der Fettstoffwechselstörungen

3.1 Klassifikation nach Frederickson
3.2 Primäre, genetisch bedingte Dyslipoproteinämien
3.3 Sekundäre Dyslipoproteinämien

4. Behandlung der Fettstoffwechselstörungen

4.1 Voraussetzungen und begleitende Maßnahmen einer medikamentösen Therapie
   4.1.1 Ausschluss einer sekundären Dyslipoproteinämie
   4.1.2 Fett- und kalorienbewusste Ernährung
   4.1.3 Regelmäßige sportliche Betätigung
   4.1.4 Gewichtsnormalisierung

4.2 Medikamentöse Therapie von Fettstoffwechselstörungen

4.3 Lipid-Apherese

5. Spezifische Patientensituationen

5.1 Chronische Nierenerkrankungen und Diayse
   5.1.1 Chronische Nephropathie
   5.1.2 Hämodialyse

5.2 Menopause

5.3 Senioren

5.4 Kinder

Literatur

1. Stoffwechselwege der Lipide und Lipoproteine (4,5)

Lipide (Cholesterin, Triglyzeride, Phospholipide) werden zusammen mit Apolipoproteinen als Lipoproteine verschiedener Dichte (Chylomikronen, Very low density lipoprotein/VLDL, Intermediate density lipoprotein/IDL, Low density lipoprotein/LDL, High density lipoprotein/HDL) im Blutplasma transportiert.

1.1 Exogener Transportweg

Nahrungslipide werden von den Enterozyten der Dünndarmschleimhaut resorbiert und als Chylomikronen (Zusammensetzung s. Tab. 1) über periphere Lymphbahnen und den Ductus thoracicus in das venöse Kreislaufsystem geleitet. Das Enzym Lipoproteinlipase (LPL) katalysiert die Hydrolyse der in den Chylomikronen transportierten Triglyzeride zu Fettsäuren, die von den Körpergeweben als Energielieferant genutzt werden. Die entstehenden Überreste der Chylomikronen (Chylomikronen-Remnants) werden unter Mitwirkung spezifischer Rezeptoren in die Leber aufgenommen. Dort erfolgt die weitere hydrolytische Spaltung in freie Fettsäuren (FFS) und freies Cholesterin. Beide Abbauprodukte dienen schließlich der Synthese von VLDL-Partikeln.

1.2 Endogener Produktionsweg

Die VLDL-Synthese (Zusammensetzung s. Tab. 1) erfolgt in den Leberzellen. Wie die Chylomikronen unterliegen auch VLDL-Partikel im Kreislauf einem hydrolytischen Abbau mit Freisetzung von Fettsäuren aus Triglyzeriden für die Körperzellen. Die resultierenden VLDL-Remnants werden als IDL-Partikel bezeichnet, die entweder mittels Rezeptoren wieder in die Leber gelangen oder durch den Einfluss der Lipoproteinlipase zu LDL-Partikeln werden. Für den Abbau des LDL-Cholesterins im Blut gibt es zwei voneinander unabhängige Wege. Benötigtes LDL-Cholesterin im Plasma wird über LDL-Rezeptoren in Körperzellen aufgenommen und verarbeitet, überschüssiges Cholesterin durch den sog. Scavenger Pathway in den Blutgefäßen entsorgt.

1.3 Reverser Cholesterintransport

HDL-Partikel sind für den Rücktransport überflüssigen Cholesterins aus peripheren Zellen (z.B. Endothelzellen, Makrophagen arterieller Gefäßwände) oder atherosklerotischen Plaques in andere Lipoproteine und zur Leber zuständig. In den Leberzellen kann das Cholesterin abgebaut, wieder verwendet oder in Form von Gallensäuren in den Darm ausgeschieden werden.

1.4 Scavenger Pathway

Als Scavenger Zellen werden z.B. Makrophagen bezeichnet, die sog. Scavenger-Rezeptoren besitzen, über die chemisch modifizierte (oxidierte) LDL konzentrationsunabhängig aufgenommen und gespeichert werden können. Eine Überladung der Makrophagen mit modifiziertem LDL-Cholesterin führt zu einem degenerativen Umbau in sog. Schaumzellen, die als Ausgangspunkt der athero-sklerotischen Gefäßkrankheit angesehen werden.

2. Fettstoffwechsel und kardiovaskuläre Atherosklerose

2.1 Lipide und Lipoproteine

Die 5 wichtigsten Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL, IDL, LDL, HDL) unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Zusammensetzung, Eigenschaften, Funktionen und Atherogenität deutlich voneinander (Tab.1). Nicht nur die beim lipolytischen Abbau der VLDL entstehenden Remnants (IDL), sondern auch die Überreste des Chylomikronenabbaus wurden als atherogene Lipoproteinpartikel erkannt (7).

Tabelle 1   Attribute wichtiger Lipoproteine (4,6)

CM, Chylomikronen; VLDL, Very Low Density Lipoprotein; IDL, Intermediate Density Lipoprotein; LDL, Low Density Lipoprotein; HDL, High Density Lipoprotein

2.1.1 Lipidzielwerte

Um das atherogene und kardiovaskuläre Risiko einschätzen zu können, liegen für die klinisch relevanten Lipide und Lipoproteine international akzeptierte Zielwerte vor (Tab.2), (8,9).

Tabelle 2   Richtwerte in mg/dl für Lipide und Lipoproteine (NCEP/ATP III)

NCEP, National Cholesterol Education Program (USA); ATP III, Adult Treatment Panel III Guidelines; Umrechnung: Cholesterin (mg/dl) x 0,02586 = (mmol/l), Triglyzeride (mg/dl) x 0,01143 = (mmol/l)

LDL-Cholesterin hat sich in den vergangenen 20 Jahren als geeigneter Zielwert für die Einschätzung eines kardiovaskulären Risikos und die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen erwiesen. Die positiven Ergebnisse zahlreicher doppelblinder und plazebokontrollierter Studien mit HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen) führten 2004 zur Empfehlung, beim Vorliegen einer atherosklerotischen Gefäßerkrankung oder eines Diabetes mellitus mit seinem hohen atherogenen Potential das LDL-Cholesterin nach Möglichkeit unter 70 mg/d (1,8 mmol/l) zu senken (Tab.3), (9).

Tabelle 3   Zielwerte in mg/dl (mmol/l) für LDL-Cholesterin im Plasma unter Berücksichtigung vorliegender kardiovaskulärer Risikofaktoren (NCEP/ATP III)

NCEP, National Cholesterol Education Program (USA); ATP III, Adult Treatment Panel III Guidelines; KHK, Koronare Herzkrankheit; PAVK, Periphere Arterielle Verschlusskrankheit

Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie hat 2007 ebenfalls Richtlinien zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen veröffentlicht, die sich etwas von den NCEP-Empfehlungen unterscheiden. Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen wird für Gesamtcholesterin ein Wert von < 190 mg/dl (< 5mmol/l) und für LDL-Cholesterin < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l) empfohlen.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder Diabetes mellitus sollte das Gesamtcholesterin < 175 mg/dl (< 4,5 mmol/l) und das LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l), nach Möglichkeit < 80 mg/dl (< 2,0 mmol/l), sein (10).

2.1.2 Cholesterin

Es wird zum Aufbau von Zellmembranen und zur Synthese von Hormonen (z.B. Östrogene, Progesteron, Testosteron, Cortisol), Vitamin D ( „Hormon D“ ) und Gallensäuren benötigt. Unser Cholesterinbedarf wird zu ca. 1/3 durch das aus der Nahrung resorbierte und zusätzlich in der Dünndarmmukosa synthetisierte Cholesterin und zu ca. 2/3 durch Synthese in der Leber gedeckt. Nahezu alle Zellen des menschlichen Körpers sind außerdem in der Lage, Cholesterin aus Acetyl-CoA selbst zu produzieren (4,5,11,12).

2.1.3 Gesamtcholesterin

Die Bestimmung des Gesamtcholesterins ist zur orientierenden Einschätzung des kardiovaskulären Risikos geeignet. Es werden mit dieser Methode alle Cholesterinanteile der im Blut befindlichen Lipoproteine erfasst. Zu berücksichtigen ist, dass auch HDL-Cholesterin zur Höhe des Gesamtcholesterins beiträgt, allerdings LDL-Cholesterin die wichtigste Komponente darstellt. Eine Verminderung des Gesamtcholesterins um 10% kann nach 5 Jahren die Inzidenz einer KHK um 25% reduzieren (13).

2.1.4 LDL-Cholesterin/LDL-Cholesterin-Subfraktionen

Der Cholesterintransport im Plasma wird in erster Linie von den LDL-Partikeln übernommen, die beim Abbau der VLDL- und IDL-Partikel oder direkt in der Leber entstehen (4). LDL-Partikel variieren in Größe, Dichte, Zusammensetzung, Stoffwechselverhalten und Atherogenität (14). Die Größe der LDL-Partikel unterliegt sowohl genetischen als auch Umwelteinflüssen. Unterschieden werden die großen, weniger dichten LDL-Partikel („Large Buoyant LDL“) von den kleinen, dichten, hoch atherogenen LDL-Partikeln („Small dense LDL“).
Für eine erhöhte Atherogenität kleiner, dichter LDL werden verschiedene Gründe diskutiert. Aufgrund ihrer geringeren Größe können sie leichter durch das Endothel in die Gefäßwand gelangen, unterliegen häufiger oxidativen Prozessen (oxLDL) und werden verzögert und schlechter durch LDL-Rezeptoren entsorgt. Aufgrund dieser atherogenen und immunogenen Eigenschaften können kleine, dichte LDL das kardiovaskuläre Risiko um etwa das Dreifache erhöhen. Das Vorhandensein hoher Triglyceride, niedrigem HDL-Cholesterin und kleiner, dichter LDL-Partikel wird auch als „atherogener Lipoprotein-Phänotyp“ bezeichnet und tritt häufig bei Patienten mit metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2 oder Insulinresistenz auf (15-17).

2.1.5 HDL-Cholesterin

Auch HDL-Partikel lassen sich in verschiedene Subklassen einteilen, die sich in Größe, Form, Dichte und Zusammensetzung unterscheiden. Erniedrigte HDL-Plasmaspiegel werden als unabhängiger Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit angesehen, da dem HDL anti-atherogene Eigenschaften zugeschrieben werden. Die wichtigste Funktion ist der Rücktransport überflüssigen Cholesterins aus peripheren Zellen in die Leber, wo es zur Lipoproteinsynthese verwendet werden kann oder biliär ausgeschieden wird. Außerdem werden entzündungshemmende, antiinfektiöse, antioxidative und endothelschützende Eigenschaften des HDL diskutiert (18-20).

2.1.6 Triglyzeride

Triglyzeride entstehen sowohl in der Leber als auch im Darm und gelangen als Bestandteil der VLDL und Chylomikronen zu den Körperzellen. Sie dienen der Energiegewinnung und werden bei fehlendem Bedarf im Fettgewebe gespeichert.
Bei der metabolischen Bewältigung einer Hypertriglyzeridämie kommt es zu komplexen Veränderungen des Fettstoffwechsels, die das Risiko für eine akzelerierte Atherogenese erhöhen. Triglyzeriderhöhungen beruhen je nach Ätiologie auf einer Anhäufung triglyzeridreicher Chylomikronen oder VLDL und ihrer spezifischen Remnants im Plasma. Dadurch wird eine Übertragung von Triglyzeriden auch auf die normalerweise für den Cholesterintransport zuständigen LDL- und HDL-Partikel ausgelöst. Diese Triglyzeridübernahme erfolgt im Austausch gegen Cholesterin, das von Remnant-Lipoproteinen aufgenommen wird. Dieser Vorgang wird durch die Vermittlung des Enzyms Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) gesteuert. Aus ursprünglich triglyzeridreichen Remnant-Lipoproteinen entstehen dadurch vermehrt mit Cholesterin angereicherte Remnantpartikel, die als besonders atherogen gelten. Erhöhte Plasmatriglyzeride erlauben so eine indirekte Einschätzung des Atheroskleroserisikos, da sie Marker für die Vermehrung triglyzeridreicher Remnant-Lipoproteine sind, die durch Lipidaustauschprozesse beträchtliche Cholesterinmengen enthalten, eine verlängerte Plasmaverweildauer zeigen und eine erhöhte transendotheliale Migration aufweisen. Je kleiner die Remnant-Lipoproteine im Verlauf des Metabolisierungsprozesses werden, desto leichter können sie in die Gefäßwand gelangen und von Makrophagen aufgenommen werden, die bei Überschreitung ihrer Speicherkapazität zu Schaumzellen degenerieren und den Beginn der atherosklerotischen Gefäßkrankheit darstellen (21-23).

2.1.7 Phospholipide

Phospholipide entstammen sowohl der Gallenflüssigkeit als auch der Nahrung und sind wesentlicher Bestandteil von Zellmembranen. Sie fördern als oberflächenaktive Substanzen der Lipoproteine (Tab. 1) die Lösungsvermittlung für Cholesterinester und Triglyzeride. Membran-Phospolipide werden mit Hilfe der Phospholipase A2 (PLA2) und anderer Lipasen hydrolysiert (24).
Bei der Fraktionierung oxidierter LDL-Partikel konnten oxidierte Phospholipide als Hauptursache für die atherogenen Eigenschaften und die Aktivierung endothelialer Entzündungsprozesse identifiziert werden (25). Die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2) ist an der Hydrolyse der Phospholipide oxidierter LDL beteiligt und eignet sich aufgrund ihrer pro-inflammatorischen Eigenschaften auch als Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (26). Lp-PLA2 ist im Plasma vor allem an LDL-, aber auch HDL- und Lp(a)-Partikel gebunden.

2.1.8 Lipoprotein (a)

Lp(a) besteht aus einem LDL-Molekül und Apolipoprotein (a). Es wird in der Leber synthetisiert und hat eine Halbwertszeit im Kreislauf von 3-4 Tagen. Der individuelle Plasmawert ist genetisch determiniert. Konzentrationen des Lp(a) < 20 mg/dl gelten als normal und > 30 mg/dl als sicher erhöht. Seine physiologischen Funktionen sind unbekannt (27). In prospektiven epidemiologischen Studien wurde Lp(a) jedoch als unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit und Schlaganfall beschrieben (28).
Zahlreiche Untersuchungen zeigen eine starke Bindung von oxidierten Phospholipiden durch Lp(a) im menschlichen Plasma mit nachfolgendem Abbau dieser Lp(a)-Partikel durch die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2. Die oxidierten Phospholipide sind wahrscheinlich primär für die Atherogenität der Lp(a)-Partikel verantwortlich (29).
Die therapeutische Beinflussbarkeit erhöhter Lp(a)-Werte ist begrenzt. Lediglich Nikotinsäure (Niaspan) kann, hauptsächlich in Verbindung mit einer Statintherapie, zu einer klinisch relevanten Verminderung führen. Es ist bei betroffenen Patienten deshalb von besonderer Bedeutung, kardiovaskuläre Risikofaktoren und insbesondere eine Hypercholesterinämie konsequent zu behandeln (30).

2.1.9 Apolipoproteine

Apolipoproteine sind zentrale Komponenten der Lipoproteine (Tab. 1) und ermöglichen den Transport von Lipiden, die Bindung an Rezeptoren und die Aktivierung lipolytischer Enzyme.

Tabelle 4   Hauptfunktionen wichtiger Apolipoproteine und assoziierte Krankheiten

LCAT, Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase; CETP, Cholesterinester-Transferprotein;LPL, Lipoproteinlipase; KHK, koronare Herzkrankheit; FKHL, familiäre kombinierte Hyperlipidämie; VLDL, very low density lipoprotein; HLP, Hyperlipoproteinämie

2.2 Enzyme und Transferproteine des Lipidstoffwechsels

Bisher wurden zahlreiche intra- oder extrazellulär wirkende Enzyme und Transferproteine beschrieben, die zentrale Abläufe des Fettstoffwechsels katalysieren (Tab. 5). Durch pathologische Aktivitätsänderungen können deshalb auch Fettstoffwechselstörungen auftreten oder atherosklerotische Prozesse beeinflusst werden.

Tabelle 5   Wichtige Enzyme des Lipidstoffwechsels

VLDL, very low density lipoprotein; IDL, intermediate density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HDL, high density lipoprotein

2.3 Atherogene Risikofaktoren

Die Atherogenese ist ein multifaktorielles Geschehen auf der Grundlage einer Endothelschädigung durch atherogene Risikofaktoren (Tab.1), begleitet von entzündlichen Prozessen und der Einlagerung von Cholesterin in die Intima arterieller Gefäße (2,3).

Tabelle 6   Kardiovaskuläre Risikofaktoren

HDL-C, High Density Lipoprotein Cholesterin; Lp(a), Lipoprotein (a); Apo B, Apolipoprotein B; Apo A-I, Apolipoprotein A-I; hsCRP, hochsensitives C-reaktives Protein

2.4 Atherogene Risikomarker

Zur kardiovaskulären Risikoabschätzung wurden außer den traditionellen Risikofaktoren (Tab. 6) auch im Blut nachweisbare Marker identifiziert, die als Risikoindikatoren oder Risikofaktoren mit der Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht werden können (72).

2.4.1 hoch sensitives CRP (hs-CRP)

Erhöhte CRP-Plasmawerte sind ein sicherer, aber unspezifischer Hinweis für das Ausmaß und die Aktivität einer Entzündung. Die Bestimmung des hoch sensitiven CRP (hs-CRP) eignet sich darüber hinaus als Indikator für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (73). Positive Beziehungen zwischen erhöhtem CRP und Intima-Media Dicke oder Stenosen der A. carotis wurden in der Literatur beschrieben (74,75). Ob das CRP neben seiner diagnostischen Bedeutung auch ursächlich an der Atherogenese beteiligt ist, konnte wissenschaftlich noch nicht eindeutig geklärt werden.

2.4.2 Fibrinogen

Eine erhöhte Fibrinogenkonzentration im Plasma ist u.a. bei Entzündungsprozessen nachweisbar und wurde in zahlreichen Untersuchungen als kardiovaskulärer Risikofaktor bestätigt. Enge Beziehungen bestehen zwischen vermehrtem Fibrinogen und koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall oder progredienter Atherosklerose der A. carotis (73,76,77).

2.4.3 Homocystein

Eine Hyperhomocysteinämie kann genetisch bedingt sein oder durch den Mangel an Vitamin B12, B6 oder Folsäure entstehen. Auch eine Niereninsuffizienz, Hypothyreose und einige Medikamente (z.B. Methotrexat, Phenytoin, Cholestyramin, Niacin, Theophyllin) können zu erhöhten Hpmocystein-werten im Plasma führen (78).
Eine Hyperhomocysteinämie wird mit einer ganzen Reihe atherogener Veränderungen in Verbindung gebracht. Die wichtigsten sind Endothelschädigung, vermehrte Oxidation von LDL-Cholesterin, Thrombozytenaktivierung und Störung der Fibrinolyse. Viele Studien weisen darauf hin, dass die Hyperhomocysteinämie ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit) ist (79,80).

2.4.4 Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A2 (Lp-PLA2)

Lp-PLA2 gehört zur Phospholipase A2 Enzymfamilie und wird durch Entzündungszellen gebildet, die an der Atherogenese beteiligt sind (Makrophagen, Monozyten, T-Zellen und Mastzellen). Im Blut ist Lp-PLA2 an Lipoproteine gebunden, zu 70-80 %, der Rest an HDL, Lp(a) und VLDL. Lp-PLA2 baut Phospholipide in oxidierten LDL ab. Dabei entstehen entzündungsfördernde und proatherogene Faktoren, die an der Entwicklung atherosklerotischer Plaques beteiligt sind (26,81,82). Innerhalb der LDL reichert sich die Lp-PLA2 vorwiegend in den kleinen, dichten LDL an. Eine erhöhte Aktivität der Lp-PLA2 im Blut weist auf ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hin (83,84).

2.5 Kardiovaskuläre Atherogenese

Begleitet von Entzündungsprozessen beginnt die Atherosklerose mit dem vermehrten Eindringen atherogener Lipoproteine in die Intima, in erster Linie von oxydierten LDL- und VLDL-Partikeln. Folgen dieser Veränderungen sind eine Störung der Endothelfunktion und die Verdickung der Intima media. Bei Fortschreiten dieser Initialläsionen bilden sich zunächst Fettstreifen (fatty streaks) infolge einer Anreicherung von lipidspeichernden Makrophagen, die zu Schaumzellen degenerieren.
Wirken die als atherogene Faktoren (Tab. 6) bekannten Erkrankungen und Veränderungen weiter (v.a. Fettstoffwechselstörungen, Hypertonie, Diabetes, Adipositas, Infektionen, ungesunde Lebensweise), kommt es zur Bildung von Plaques und letztlich zur Entwicklung einer atherosklerotischen Gefäßkrankheit mit ihrer häufigsten klinischen Manifestation der koronaren Herzkrankheit (85,86).
Beginnende atherosklerotische Gefäßkomplikationen sind in der Regel klinisch noch nicht nachweisbar, deshalb ist die Suche nach präklinischen Atherosklerosezeichen bei Risikopatienten von besonderer Bedeutung. Geeignet sind Untersuchungen der Endothelfunktion und der Intima-Media Dicke.

2.5.1 Endotheliale Dysfunktionen

Die mit dem atherosklerotischen Umbau der Gefäßwand einhergehende Endotheldysfunktion ist an einer eingeschränkten Vasodilatation erkennbar. Als Maß der Gefäßreagibilität kann nichtinvasiv beispielsweise die Erweiterung der A. brachialis nach passagerem Manschettenverschluss dienen. Die Messung von Durchblutung und Gefäßweite während der reaktiven Hyperämie kann mit Hilfe der Duplexsonografie erfolgen (flow-mediated dilation, FMD). Auch an den Koronararterien kann die endothelabhängige Gefäßrelaxation durch quantitative Angiografie oder intravaskulären Ultraschall (IVUS) bestimmt werden (87,88).

2.5.2 Intima - Media Dicke (IMD)

Messungen der IMD werden mit hochauflösenden B-Mode Ultraschallgeräten durchgeführt. Am häufigsten wird die A. carotis communis als Untersuchungsobjekt gewählt, seltener Aorta oder A. femoralis. Eine erhöhte IMD wird als Frühzeichen einer generalisierten Atherosklerose betrachtet, da Beziehungen sowohl zu kardiovaskulären Risikofaktoren und der koronaren Herzkrankheit als auch zum Schlaganfall nachgewiesen werden konnten (89).

3. Einteilung der Fettstoffwechselstörungen

3.1 Klasssifikation nach Fredrickson

Die Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson beschreibt 6 Erscheinungsformen von Lipid- und Lipoproteinerhöhungen im Plasma ohne Berücksichtigung der Ursachen. Diese biochemischen Phänotypen können bei Fettstoffwechselstörungen primärer oder sekundärer Genese nachweisbar sein. Ein einzelner genetischer Defekt kann allerdings auch mehrere Phänotypen zur Folge haben und ein Phänotyp durch verschiedene Gendefekte verursacht werden. Für die Behandlung der Hyperlipoproteinämien in der Praxis ist es in der Regel jedoch ausreichend, in Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie und kombinierte Formen zu unterscheiden (90-92).

Tabelle 7   Einteilung der Hyperlipoproteinämien nach Fredrickson

CM, Chylomikronen; IDL, Intermediate Density Lipoprotein; VLDL, Very Low
Density Lipoprotein; LDL, Low Density Lipoprotein

3.2 Primäre, genetisch bedingte Dyslipoproteinämien

Den primären Dyslipoproteinämien liegt eine monogene oder polygene Vererbung von Defekten bestimmter Enzyme, Rezeptoren oder Transportproteine zugrunde (Tab. 5, Tab. 8). Insbesondere bei der polygenen Hypercholesterinämie werden Manifestation und Schwere der Erkrankung durch weitere Faktoren wie Überernährung oder den Fettstoffwechsel ungünstig beeinflussende Faktoren (Tab. 10) beeinflusst (4).
Alle Erkrankungen mit einer Erhöhung des LDL-Cholesterins sind durch ein vorzeitiges Auftreten atherosklerotischer Gefäßveränderungen charakterisiert, aber auch die Hypertriglyzeridämien erhöhen das Atheroskleroserisiko im Vergleich mit Gesunden.

Tabelle 8   Primäre, genetisch bedingte Hyperlipoproteinämien (4,93,94)

KHK, koronare Herzkrankheit; LDL-C, Low Density Lipoprotein-Cholesterin; Chol, Gesamtcholesterin; CM-R, Chylomikronen-Remnants; VLDL-R, Very Low Density Lipoprotein-Remnants; IDL, Intermediate Density Lipoprotein; TG, Triglyzeride.

Dauerhaft niedrige HDL-Cholesterinwerte <35 mg/dl erhöhen ebenfalls das kardiovaskuläre Risiko, zumal sie häufig zusammen mit einer Hypertriglyzeridämie auftreten. Rauchen, Übergewicht, bestimmte Krankheiten und einige Medikamente (Tab. 10) vermindern das HDL-Cholesterin. Erniedrigtes HDL kann aber auch durch Mutationen einiger Gene verursacht werden, die den Stoffwechsel der HDL-Partikel regulieren (Tab. 9).

Tabelle 9   Primäre, genetisch bedingte Hypolipoproteinämien (4,95)

CM, Chylomikronen; LDL-C, Low Density Lipoprotein-Cholesterin; HDL-C, High Density Lipoprotein-Cholesterin; VLDL, Very Low Density Lipoprotein; Chol, Gesamtcholesterin; TG, Triglyzeride; ABCA1, ATP-binding cassette transporter A1; LCAT; Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase; MTP, Mikrosomales Triglyzerid-Transferprotein; Apo-B, Apolipoprotein B.

3.3 Sekundäre Dyslipoproteinämien

Sekundäre Fettstoffwechselstörungen kommen häufig vor. Ihre Rückbildung gelingt in der Regel durch eine konsequente Behandlung der Grundkrankheit oder Absetzen des verursachenden Medikamentes. Persistiert eine sekundäre Fettstoffwechselstörung, sollte sie wie eine primäre Form behandelt werden (Tab. 12).

Tabelle 10  Sekundäre Dyslipoproteinämien (4,91)

↔, normal; ↑, erhöht; ↓,erniedrigt

4. Behandlung der Fettstoffwechselstörungen

4.1 Voraussetzungen und begleitende Maßnahmen einer medikamentösen Therapie

Störungen des Fettstoffwechsels kommen hauptsächlich durch genetische Veränderungen, ungesunde Lebensweise (Überernährung, Bewegungsmangel), als Folge bestimmter Grundkrankheiten und Medikamente (Tab. 10) oder Interaktionen der genannten Ursachen zustande. Wichtigstes Ziel aller Behandlungsmaßnahmen ist die Vorbeugung einer kardiovaskulären Erkrankung.

4.1.1 Ausschluss einer sekundären Dyslipoproteinämie

Die Diagnostik einer Fettstoffwechselstörung sollte immer Grundkrankheiten und Medikamente berücksichtigen, als deren Folge eine Dyslipoproteinämie auftreten kann (s. 3.3 und Tab. 10).

4.1.2 Fett- und kalorienbewusste Ernährung

Primäres Ziel einer bewussten Ernährung ist die Senkung des LDL-Cholesterins sowie verstärkt durch Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität die Verminderung der Triglyzeride und eine Erhöhung des HDL-Cholesterins.
Kohlenhydrate führen zu einer Erhöhung der Triglyzeride und einer Verminderung des HDL-Cholesterins wenn sie Fett in der Nahrung ersetzen. Gesättigte Fettsäuren erhöhen LDL- und HDL-Cholesterin und ungesättigte Fettsäuren erniedrigen LDL- und auch HDL-Cholesterin. Nahrungseiweiß hat nur einen sehr geringen Einfluss auf Lipide und Lipoproteine (96).

Tabelle 11   Grundsätzliche Ernährungsempfehlungen bei Hyperlipidämien (8)

4.1.3 Regelmäßige sportliche Betätigung

Als optimal wird eine mäßig intensive körperliche Aktivität an möglichst allen Tagen der Woche angesehen, die wenigstens 200 kcal/Tag entspricht (8).

4.1.4 Gewichtnormalisierung

Die Einschätzung des Körpergewichts sollte sich am Body Mass Index (BMI, kg/m²) orientieren. Ein BMI >25 gilt als Übergewicht und >30 als Fettsucht (Adipositas). Eine Gewichtsabnahme senkt das Gesamt- und LDL-Cholesterin, reduziert auch weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren (Blutdrucksenkung, verbesserte Glukosetoleranz) und wirkt sich günstig auf die Lebensqualität aus (4,97).

4.2 Medikamentöse Therapie von Fettstoffwechselstörungen

Wenn die unter 4.1.1 bis 4.1.4 genannten Maßnahmen nach 3 Monaten nicht zur Erreichung der Lipidzielwerte (Tab. 2 und 3) führen, sollte eine medikamentöse Therapie erwogen werden. Monogene und schwere Fettstoffwechselstörungen erfordern allerdings eine raschere Verabreichung von Medikamenten, jedoch immer in Kombination mit Diät, vermehrter Bewegung und Bestrebungen zur Gewichtsnormalisierung.

Tabelle 12   Lipidmodulierende Medikamente und wichtige Nebenwirkungen (98,99)

LDL-C, Low Density Lipoprotein-Cholesterin; HDL, High Density Lipoprotein-Cholesterin; TG, Triglyzeride; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; CK, Creatinkinase

Tabelle 13   Behandlungsgrundzüge der Dyslipoproteinämien (30,100)

Lp(a), Lipoprotein (a)

4.3 Lipid-Apherese

Mit Hilfe der Lipid-Apherese ist es möglich, LDL-Cholesterin und Lp(a) effektiv zu senken ohne die HDL-Konzentration wesentlich zu verändern. Dadurch lässt sich die Rate kardiovaskulärer Ereignisse ebenfalls vermindern. Da die Methode teuer und apparativ aufwendig ist, wird sie in erster Linie bei Patienten eingesetzt, die an einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie leiden oder die eine sehr schwere Fettstoffwechselstörung mit hohen LDL-Cholesterinkonzentrationen haben, die durch diätetische und medikamentöse Behandlungsmaßnahmen nicht beeinflussbar sind (101).

5. Spezifische Patientensituationen

5.1 Chronische Nierenerkrankungen und Dialyse

Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufgrund verschiedener Faktoren. Von besonderer Bedeutung sind chronische Entzündungsprozesse, Anämie, erhöhter oxidativer Stress, Endotheldysfunktion und Dyslipoproteinämie (102).

5.1.1 Chronische Nephropathie

Die am häufigsten auftretenden Fettstoffwechselstörungen bei diesen Patienten sind:

• Hypertriglyzeridämie infolge erhöhter ApoC-III Plasmaspiegel und dadurch verzögertem Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine (Tabelle 4,49)

• erniedrigtes HDL-Cholesterin infolge verminderter ApoA-I und ApoA-II Plasmakonzentrationen, reduzierter LCAT-Aktivität (68) und erhöhter CEPT-Aktivität (69, Tabelle 5)

• erhöhtes Lp(a) infolge Verminderung der glomerulären Filtrationsrate und zunehmendem Verlust an funktionstüchtigem Nierengewebe.

• Gesamt- und LDL-Cholesterin sind in der Regel normal oder gering erniedrigt.

5.1.2 Hämodialyse

Während chronischer Hämodialyse können folgende Lipidveränderungen auftreten:

• Hypertriglyzeridämie, möglicherweise durch die wiederholte Heparinanwendung, die zu einer Verringerung der Lipoproteinlipase (LPL) führen könnte.

• erniedrigtes HDL-Cholesterin

• LDL-Cholesterin ist meist normal.

5.2 Menopause

Während der Menopause ist das kardiovaskuläre Risiko erhöht und Risikofaktoren, die besonders beachtet werden sollten sind Dyslipidämie mit Erhöhung des LDL-Cholesterins und Verminderung des HDL-Cholesterins, Hypertension, Übergewicht und metabolisches Syndrom (103).

5.3 Senioren

Im Alter über 65 Jahren sind kardiovaskuläre Erkrankungen von zunehmender Bedeutung und ca. 85% der Todesfälle als Folge einer koronaren Herzkrankheit betreffen diese Altersgruppe. So nimmt auch die Häufigkeit weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hypertension und Diabetes mellitus im Alter zu. Auch Schlaganfälle kommen hauptsächlich bei über 65-Jährigen vor.

Hinsichtlich des Fettstoffwechsels sind folgende Veränderungen zu beachten:

• LDL-Cholesterin steigt mit zunehmendem Alter an, wahrscheinlich als Folge nachlassender LDL-Rezeptoraktivität der Leber

• Erniedrigung des HDL-Cholesterins und Hypertriglyzeridämien haben bei älteren Menschen etwa den gleichen Stellenwert als kardiovaskuläre Risikofaktoren wie in jüngerem Lebensalter (104).

5.4 Kinder

Der atherosklerotische Gefäßprozess beginnt schon im Kindes- und Jugendalter und neben einer wichtigen genetischen Komponente spielen auch äußere Faktoren wie körperliche Inaktivität, falsche Ernährung und sonstiger Lebensstil (Rauchen, Alkohol) eine ursächliche Rolle. Eine Beschleunigung des Atheroskleroseprozesses im Kindesalter wird durch weitere Risikofaktoren wie Übergewicht, Hypertension, Diabetes mellitus Typ 1 und 2 und Fettstoffwechselstörungen verursacht.
Die in Tabelle 8 aufgeführten primär genetischen Hyperlipoproteinämien können sich im Kindes- und Jugendalter manifestieren und auch die in Tabelle 10 genannten sekundären Dyslipoproteinämien müssen in diesem Lebensalter berücksichtigt werden.
Bei begründetem Verdacht auf eine familiäre Fettstoffwechselstörung, eine positive Familienanamnese für Hypercholesterinämie und koronare Herzkrankheit oder einem Gesamtcholesterinwert der Eltern >240 mg/dl sollte ab dem 3. Lebensjahr ein Lipidprofil veranlasst werden.
Bei Kindern ohne auffällige Familienanamnese, aber mit 2 oder mehr der o.g. kardiovaskulären Risikofaktoren wird ebenfalls ein Lipidprofil empfohlen.
Gibt es bei einem Kind keinerlei Hinweise auf eine vorliegende Fettstoffwechselstörung oder ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko wird generell empfohlen, Gesamtcholesterin im Alter von 10 Jahren zu bestimmen und bei erhöhten Werten ein komplettes Lipidprofil zu erstellen (4,105).

Als Nüchternzielwerte gelten:

• Triglyzeride <110 mg/dl

• HDL- Cholesterin >45 mg/dl

• LDL-Cholesterin <110 mg/dl

• Gesamtcholesterin <170 mg/dl